科学指南针唯理计算助力 Advanced Materials：多尺度理论计算解析 NIR 光控质子纳米平台

科研人必备干货｜全套科研知识库

常用科研资料汇总，点击领取即可获取。

这项发表在 Advanced Materials 的研究构建了一种近红外光控纳米质子递送系统 UFPL，通过上转换纳米颗粒 UCNPs 将 980 nm 近红外光转换为紫外-可见光，激活光酸分子 PA 实现胞内 H⁺ 精准释放，并进一步触发质子介导自噬诱导凋亡 PAA。研究表明，该体系可通过急性酸化应激抑制肿瘤细胞葡萄糖摄取和 mTOR 信号通路，诱导过度自噬、线粒体功能障碍和内源性凋亡，在原位胶质瘤模型中表现出显著肿瘤抑制效果。科学指南针唯理计算助力完成了该研究中的界面吸附机制、分子动力学 MD、密度泛函理论 DFT 及自旋轨道耦合 SOC 等多尺度理论计算，为阐明 PA 分子稳定组装、近红外光控释质子和 PAA 治疗机制提供了理论支持。

影响因子：一区TOP IF=26.8

计算项目：

1、界面组装与吸附机制研究（分子动力学MD与密度泛函理论DFT）

2、光控质子释放的光化学机制（自旋轨道耦合SOC）

01 研究背景

质子在癌细胞行为、代谢及信号通路中发挥关键调控作用，胞内pH精准时空调控是极具潜力的肿瘤治疗策略。然而，如何实现质子水平的精准调控仍面临巨大挑战。传统的酸化治疗存在"不可视、难调控、易耐药"等关键瓶颈，亟需开发新型精准诊疗策略。

上转换纳米颗粒（UCNPs）可将近红外光转换为紫外-可见光，具有组织穿透深、生物相容性好等优势，为深层组织的光控治疗提供了理想平台。结合光酸分子（PA）的光控释质子特性，有望实现肿瘤胞内质子的时空精准调控。

02 工作介绍

据此，哈尔滨工业大学陈冠英教授团队等报道了一种基于上转换纳米颗粒的近红外光控纳米质子递送系统（UFPL），通过表面修饰光酸分子（PA）与二茂铁（Fc），并包覆乳铁蛋白（LF）实现主动靶向，在980 nm近红外光激发下，UCNPs发射紫外-可见光激活PA发生光异构反应，实现瞬时H⁺释放并酸化肿瘤微环境。这种急性酸性应激可使肿瘤细胞葡萄糖摄取降低约50%，抑制mTOR信号通路，触发过度自噬并引发线粒体功能障碍与内源性凋亡，该团队将其定义为质子介导的自噬诱导凋亡（PAA）。

同时，Fc可生物降解并具备荧光淬灭作用，在H⁺触发下降解后，可恢复UCNPs在800 nm处的近红外上转换发光，从而实现质子累积的实时可视化定量。静脉给药后，该纳米试剂可使原位胶质瘤肿瘤重量降低约6倍，并有效提升胞内质子水平，在无创近红外照射下高效触发PAA效应。本工作构建了一种时空可控的肿瘤胞内质子动态调控平台，集成上转换发光、光控释质子、质子响应荧光开关及乳铁蛋白主动靶向四大功能于一体，为肿瘤精准诊疗提供了新思路。

03 内容表述

3.1 纳米试剂合成与表征

通过共沉淀法成功制备核壳结构上转换纳米颗粒UCNPs（NaYbF₄:Tm@NaYF₄），并通过分步表面功能化修饰，依次接枝羧基二茂铁（Fc）、光酸分子（PA）与乳铁蛋白（LF），最终构建得到具备靶向、光响应与荧光可视化功能的UFPL纳米诊疗试剂。核壳结构的设计可有效降低纳米颗粒表面发光猝灭效应，保障UCNPs具备高效且稳定的上转换发光性能，为后续近红外光能量转换与光控反应提供核心基础。表面修饰的光酸分子PA是实现近红外控释质子的关键功能单元，而二茂铁Fc可作为荧光猝灭剂构建质子响应荧光开关，末端包覆的乳铁蛋白LF则赋予纳米试剂胶质瘤主动靶向与血脑屏障穿透能力。

通过透射电镜、X射线衍射、傅里叶红外光谱、流体力学粒径与Zeta电位测试等系列表征手段，系统验证了UFPL的成功合成与结构稳定性。微观形貌表征证实UCNPs及各修饰阶段纳米颗粒均呈现均匀球形形貌、无明显团聚，粒径均一可控；表面电位的阶梯式变化、特征官能团红外信号的出现，逐级验证了Fc、PA、LF的成功负载。同时，分子动力学模拟与密度泛函理论计算结果表明，PA分子可通过静电作用稳定吸附于UCNPs晶体表面，吸附构型稳定、结合能适宜，且在长时间近红外光照下具备优异的光稳定性，为UFPL纳米体系的可控、稳定工作提供了理论与实验支撑。稳定性测试证实UFPL在常温及生理温度下胶体状态、光学性能均无明显衰减，具备良好的体外应用稳定性。

在界面组装机制方面，科学指南针唯理计算助力开展了分子动力学模拟与密度泛函理论计算，从吸附构型、相互作用方式和结合能等角度验证了 PA 分子在 UCNPs 表面的稳定组装，为 UFPL 纳米体系的构建提供了理论依据。

图3.1：光酸分子与UFPL纳米试剂的合成与表征

3.2 近红外控释质子机制

本工作构建的UFPL体系依托UCNPs与PA分子之间高效的FRET能量转移效应，实现980 nm近红外光精准触发的瞬时质子释放。UCNPs可吸收穿透深度优异的近红外光，通过上转换效应发射300–500 nm的紫外-可见特征荧光，该发射光谱与PA分子的吸收光谱高度重叠，可高效激发PA分子发生顺反异构化与分子内环化反应，促使体系瞬时释放大量H⁺，实现肿瘤细胞胞内及肿瘤微环境的快速酸化。相比于传统化学酸化方式的缓慢、被动酸化过程，该光控质子释放模式具备严格的近红外光依赖性，可通过调控光照时间与功率，实现质子释放的时空调控。

结合第一性原理、含时密度泛函理论及自旋轨道耦合计算结果，进一步阐明了PA分子光致释氢的微观分子机制。光照激发后PA分子S₁激发态可通过多条系间窜越通道跃迁到三重态，分子电子云分布与静电势发生显著重排，打破原有分子稳态结构，最终实现质子解离释放。体外酸化实验证实，近红外光照下UFPL体系可快速降低环境pH，质子释放速率稳定，且停止光照后pH可部分可逆恢复，展现出良好的光控开关特性，有效解决了传统酸化治疗无法精准调控、酸化持续失控的技术难题，为肿瘤精准酸化干预提供了全新的光控策略。

图3.2：近红外控释质子机制与体外酸化研究 

3.3 质子响应荧光恢复

创新性引入二茂铁（Fc）作为荧光开关功能单元，构建了可实时定量监测质子水平的智能纳米探针。在初始状态下，表面负载的Fc可通过荧光猝灭效应，显著抑制UCNPs在800 nm处的近红外上转换发光，使UFPL处于荧光静默状态。当近红外光触发PA释氢、胞内质子大量累积后，高酸性微环境可特异性诱导Fc发生生物降解，有效解除其对UCNPs的荧光猝灭作用，实现800 nm处上转换荧光的特异性恢复，荧光恢复强度与胞内质子浓度、酸化程度呈显著正相关。

实验结果表明，质子介导的荧光恢复具备高度特异性，单独近红外光照、单独过氧化氢环境均无法有效激活荧光信号，仅在光控释氢引发胞内酸化的条件下可实现显著荧光增强。通过定量拟合成功建立了上转换荧光强度与胞内pH值的线性关联模型，可精准实现肿瘤胞内质子累积的实时、可视化、定量检测。该设计突破了传统酸化治疗“治疗过程不可视、酸化程度无法定量”的瓶颈，实现了光控酸化治疗与实时疗效监测的一体化，为动态调控治疗参数、实现精准诊疗提供了可靠的光学监测手段。

图3.3：质子触发Fc降解与上转换荧光恢复

3.4 体外PAA机制验证

细胞实验结果证实，UFPL介导的急性胞内酸化能够显著抑制肿瘤细胞的葡萄糖摄取，使其摄取量降低约50%，同时可有效抑制mTOR信号通路活性，触发肿瘤细胞发生过度自噬，表现为LC3-II/I比值显著升高；该过程还会造成肿瘤细胞线粒体膜电位下降、活性氧（ROS）大量积累，最终启动相关凋亡程序，诱导肿瘤细胞发生caspase依赖的内源性凋亡。本研究将该全新的细胞死亡方式定义为质子介导自噬诱导凋亡（PAA）机制。

具体分子级联机制表现为：UFPL近红外光控释放的大量质子引发肿瘤细胞急性酸性应激，显著抑制肿瘤细胞葡萄糖转运蛋白表达，阻断葡萄糖能量代谢通路，进而负调控mTOR经典自噬抑制通路；mTOR通路失活后持续激活肿瘤细胞过度自噬，大量自噬小体堆积引发细胞自噬应激，进一步破坏线粒体结构与功能，造成线粒体膜电位崩塌、胞内ROS异常累积，最终激活caspase家族凋亡蛋白，启动肿瘤细胞内源性凋亡程序。同时，药理学抑制实验证实，过度自噬是该凋亡通路的必要上游触发条件，明确了“酸化应激-代谢抑制-过度自噬-线粒体损伤-细胞凋亡”的完整PAA级联通路，从细胞与分子层面完整验证了该新型肿瘤杀伤机制的可靠性。

图3.4：UFPL 介导质子诱导自噬凋亡（PAA）的体外机制

3.5 活体成像与质子定量

基于UFPL的质子响应荧光恢复特性，本研究在活体水平构建了UCL-ΔpH可视化定量检测体系，成功实现原位胶质瘤模型中肿瘤区域质子累积的动态实时监测。通过对荷瘤小鼠尾静脉注射UFPL纳米试剂，追踪不同时间点肿瘤部位上转换荧光信号强度，确定了纳米试剂在肿瘤部位的最佳富集时间，为精准光照治疗提供了时间窗口依据。在近红外光照干预过程中，肿瘤区域荧光强度随光照时间延长逐步增强，同时肿瘤微环境pH同步下降，二者呈现极强的负相关线性关系，与体外定量拟合模型高度吻合。

依托该可视化成像体系，可无创、动态、定量反馈活体肿瘤内部的酸化水平与质子浓度，实时监测PAA治疗过程的动态变化，解决了传统肿瘤酸化治疗无法在体量化评估治疗效果的短板。通过建立肿瘤抑制率与荧光强度、pH变化的多元拟合模型，可精准预测治疗效果，为活体层面精准调控光照参数、优化治疗方案、实现疗效可控的个体化肿瘤治疗提供了重要的可视化技术支撑。

图3.5：活体上转换荧光成像与质子实时定量

3.6 原位胶质瘤治疗效果

本研究构建原位脑胶质瘤小鼠模型，系统评价了UFPL纳米试剂的活体靶向富集能力、治疗效果与生物安全性。得益于乳铁蛋白的主动靶向作用，UFPL可高效穿透血脑屏障，特异性富集于胶质瘤肿瘤组织，在正常脑组织及主要脏器中无异常蓄积，具备优异的肿瘤靶向特异性。在最优时间窗口进行无创近红外光照干预后，光控释氢引发的PAA效应可高效杀伤胶质瘤细胞，显著抑制肿瘤增殖，最终治疗组肿瘤重量仅为对照组的1/6，展现出极强的原位胶质瘤抑制效果。

活体组织病理染色、脏器切片分析及小鼠体重、生存期监测结果显示，经UFPL联合近红外光照治疗后，小鼠心、肝、脾、肺、肾等主要脏器无明显病理损伤，机体无明显炎症与毒性反应，纳米试剂可通过肝肾通路高效代谢清除，无长期生物蓄积风险。同时，治疗后小鼠生存期显著延长，证实该诊疗体系具备优异的生物安全性与体内抗肿瘤稳定性。综上，UFPL介导的近红外光控PAA诊疗策略，可在无创条件下高效、安全地治疗原位脑胶质瘤，为中枢神经系统肿瘤的精准可视化治疗提供了全新的临床转化思路。

图3.6. 原位胶质瘤体内治疗效果

04 文章总结

本研究具备多维度核心创新：在概念层面，首次提出并证实质子介导自噬诱导凋亡（PAA）的全新肿瘤细胞死亡机制，丰富并拓展了肿瘤酸化治疗的理论体系与研究边界；在实验设计层面，创新性集成上转换发光、光控释质子、质子响应荧光开关、乳铁蛋白主动靶向四大核心功能，成功实现时空精准可控释药与实时可视化监测的诊疗一体化效果；在作用机制层面，清晰揭示近红外触发的急性胞内酸化，可通过“葡萄糖摄取抑制→mTOR通路抑制→过度自噬→线粒体凋亡”的完整级联反应高效杀伤脑胶质瘤细胞，阐明了其深层分子作用机理；在实际应用层面，有效突破传统肿瘤酸化治疗存在的不可视、难调控、易产生耐药性等关键技术瓶颈，为胶质瘤等实体肿瘤的无创、精准、可视化临床诊疗提供了全新的策略与研究方向。

05 通讯作者简介

陈冠英教授2000年至2009年于哈尔滨工业大学完成本硕博连读，师从我国稀土发光领域知名学者张治国教授，2009年留校任教后赴美国纽约州立大学布法罗分校从事博士后研究，师从国际纳米光子学权威Paras N. Prasad院士，并担任稀土上转换课题组组长。他先后入选教育部“青年长江学者”、国家“万人计划”青年拔尖人才、黑龙江省杰出青年基金获得者，2024年获评教育部“长江学者”特聘教授，2021年起连续多年入选“爱思唯尔中国高被引学者及全球前2%顶尖科学家榜单”。其研究成果总引用超过21000次，H指数达70，在Chemical Reviews、Nature Photonics、Nature Communications、Advanced Materials、Journal of the American Chemical Society等期刊发表高水平论文200余篇，受邀担任Scientific Reports、Nanomaterials、Crystals等8个国际期刊编委，获2023年中国稀土科学技术奖二等奖（第一完成人）。团队已形成从稀土光子学基础研究到生物医学应用开发的完整创新链，为我国稀土战略资源的高值化利用和光电生物医学技术的自主可控发展提供了重要技术支撑。

FAQ

1.这项 Advanced Materials 研究的核心创新是什么？​

这项研究提出了一种基于上转换纳米颗粒的近红外光控纳米质子递送系统 UFPL，将上转换发光、光控释质子、质子响应荧光恢复和乳铁蛋白主动靶向集成在同一纳米平台中。该体系能够在近红外光照射下精准释放 H⁺，诱导肿瘤细胞发生质子介导自噬诱导凋亡 PAA，为胶质瘤等实体肿瘤的可视化精准治疗提供了新策略。

2.什么是质子介导自噬诱导凋亡 PAA？​

PAA 指质子介导的自噬诱导凋亡机制。该机制中，近红外光触发 UFPL 释放大量 H⁺，造成肿瘤细胞急性酸化应激，进而抑制葡萄糖摄取和 mTOR 信号通路，诱导过度自噬。持续自噬应激会破坏线粒体功能，导致线粒体膜电位下降、ROS 累积，并最终激活内源性凋亡程序。

3.UFPL 如何实现近红外光控质子释放？​

UFPL 中的 UCNPs 可吸收 980 nm 近红外光，并通过上转换效应发射 300–500 nm 紫外-可见光。该发射光谱与光酸分子 PA 的吸收光谱重叠，可激发 PA 发生光异构化和分子内环化反应，从而实现 H⁺ 的瞬时释放。相比传统酸化方式，这种策略具有近红外光可控、时空精准和可部分可逆调节的特点。

4.科学指南针唯理计算在这项研究中提供了哪些支持？​

科学指南针唯理计算助力完成了该研究中的多尺度理论计算项目，主要包括基于分子动力学 MD 和密度泛函理论 DFT 的界面组装与吸附机制研究，以及用于解释光控质子释放过程的自旋轨道耦合 SOC 计算。这些计算从分子层面支持了 PA 分子在 UCNPs 表面的稳定吸附、光激发后的电子结构变化以及质子释放机制解析。

5.MD、DFT 和 SOC 计算分别解释了什么问题？​

MD 和 DFT 主要用于解释光酸分子 PA 与 UCNPs 晶体表面的界面吸附和组装稳定性，包括吸附构型、相互作用方式和结合能等。SOC 计算则用于分析 PA 分子在光激发后的系间窜越过程、电子云重排和光致释氢机制，有助于说明为什么近红外上转换光可以触发质子释放。

6.这项研究对肿瘤精准治疗有什么意义？​

这项研究突破了传统肿瘤酸化治疗“不可视、难调控、易耐药”等限制，通过近红外光实现胞内质子的时空精准调控，并利用质子响应荧光恢复实时监测酸化水平。该策略在原位胶质瘤模型中显著降低肿瘤重量，并展现出较好的生物安全性，为可视化、无创和可控的肿瘤诊疗一体化提供了新的研究方向。