【摘要】 基于FDA/EU微生物限值要求，详解药品冷冻干燥机真空泄漏率测试的科学方法。包含空隙体积测量技术、风险时段分析及0.027mbar/30min验收标准的实践依据，确保无菌制剂生产合规性。

药品冷冻干燥机真空完整性测试的验收标准建立需基于科学方法。尽管无菌注射剂生产对冻干机密封性有严格要求，目前行业仍缺乏统一的泄漏率验收标准。值得注意的是，FDA 100级与欧盟A级洁净区的微生物限值高度近似（均要求＜1 cfu/m³），但冻干机内部环境分类尚未明确定义。

 

核心科学原理​（图1示意）：

通过测量冻干系统空隙体积（腔室+冷凝器+连接管路的总空气空间），结合最坏场景假设——泄漏源位于非洁净控制的机械室内，计算生物负荷膨胀后的最大允许泄漏量。该方法确保泄漏空气进入后，系统仍满足100级/A级微生物标准。

图1 药品冷冻干燥机泄漏率验收标准的科学依据。

 

关键风险时段验证​

二次干燥全过程（从一次干燥结束至压塞完成）是微生物污染高风险期。此阶段瓶内无正压保护，且泄漏率保持稳定。需特别说明：一次干燥因升华蒸汽外排形成正压，污染风险较低。

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空隙体积测量方法​

采用图2所示1.18L不锈钢罐（带卫生级蝶阀），通过理想气体定律计算：

ΔP·V = Δn·R·T

（V=空隙体积；ΔP=腔室压差；Δn=注入空气摩尔数；T=机械室温度）

图2 不锈钢罐，容量1.18 L，带有内部蝶阀和卫生连接。

 

工业实践案例​

IMA Edwards冻干机验证流程表明：

1.操作资格认证需满足ISPE真空保持标准

2.生产循环前后执行泄漏测试（30分钟压升≤0.027mbar）

3.冷凝器位于非洁净区需重点监控

该方法为建立药品冻干机真空密封验收标准提供量化依据，确保无菌制剂生产合规性。

 

参考文献：1.Hardwick, L. M.;  Nail, S. L.;  Jarman, J.;  Hasler, K.; Hense, T., A proposed rationale and test methodology for establishment of acceptance criteria for vacuum integrity testing of pharmaceutical freeze dryers. Eur. J. Pharm. Biopharm. 2013, 85 (2), 236-239.

 

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