【摘要】 白细胞免疫球蛋白样受体B2(白细胞免疫球蛋白样受体B2)是近年来发现的细胞表面β-淀粉样蛋白受体之一

阿尔茨海默病(AD)是一种因神经系统疾病导致认知功能和智力受损的疾病。最常见的早期症状是短期记忆丧失。淀粉样蛋白-β (Amyloid-β， Aβ)被广泛认为是AD的关键因子，由淀粉样蛋白前体蛋白(Amyloid precursor protein, APP)代谢产生的39-43个氨基酸残基组成。Aβ最常见的两种形式是40和42氨基酸肽，Aβ40和Aβ42。在家族性AD患者中发现了Aβ42的过度积累;只有寡聚形式的Aβ42对神经元有毒。白细胞免疫球蛋白样受体B2 (Leukocyte immunoglobulin-like receptor B2, LilrB2)是已发现的细胞表面Aβ受体之一，存在于人脑中。LilrB2的两个氨基末端细胞外免疫球蛋白结构域(D1D2)及其小鼠同源物PirB以纳米摩尔亲和力选择性结合Aβ42寡聚物。实验表明，LilrB2可直接结合合成Aβ42的突触毒性组装体，导致AD患者大脑中LilrB2蛋白下游信号发生变化。此外，在AD患者和非AD成人大脑中均检测到LilrB2蛋白，但表达水平无显著差异。两者都表明，LilrB2参与Aβ42依赖的突触丧失，并被认为是一种有希望治疗AD的受体之一。

白细胞免疫球蛋白样受体B2(白细胞免疫球蛋白样受体B2)是近年来发现的细胞表面β-淀粉样蛋白受体之一，是治疗阿尔茨海默病(AD)的重要靶点。Aβ42寡聚物而非单体对神经元细胞具有毒性，可直接与LilrB2结合，在AD的发展过程中导致突触丧失和认知障碍。因此，揭示Aβ42寡聚物与LilrB2相互作用的机制成为获得明确药物靶点和特异性结合位点的第一步。Ma等人[1]首次提出了Aβ低聚物-LilrB2结合的四配位机制，以Aβ42二聚体模拟-Aβ42核心片段16KLVFFA21的反平行拷贝为模型，结合LilrB2，其中Aβ42模拟物中的四个关键残基(F5/F6/L12/F14)与LilrB2残基强结合或被LilrB2中的四个疏水空腔调节，形成稳定的配合物。然而，双齿结合不能保持复合物Aβ42 mimic-LilrB2的稳定性。另一方面，抑制剂fluspirilene可以干扰Aβ42的四个关键残基与LilrB2的结合，证明了四配位拉链机制。

[1] Ma X, Mei J, Gao W, et al. Recognition of Aβ oligomer by LilrB2 acceptor: a tetracoordinated zipper mechanism[J]. Journal of Molecular Modeling, 2022, 28(10):1-14.

 

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