【摘要】 为了研究组氨酸在聚集初期的行为，我们在原子水平上模拟了具有不同组氨酸异构体状态的Aβ40/42五聚体。

阿尔茨海默病(AD)是一种慢性神经退行性疾病，其特征是大脑皮层和皮层下区域神经元和突触的丧失。在几种假说中，淀粉样蛋白假说被广泛认为是AD的可能起源，它是由大脑中异常折叠的β-淀粉样蛋白(Aβ)和tau蛋白斑块积累引起的。

 

在正常大脑中，Aβ的清除和产生是平衡的;然而，在AD患者的大脑中，产生淀粉样斑块的Aβ异常增多。从自由随机的Aβ到成熟的Aβ原纤维的转化尚不清楚，因为不同的Aβ物种(单体、低聚物和原原纤维)已被证实对所产生的原纤维的多态性和结构异质性有深远的影响。

 

Aβ原纤维在什么条件下更容易形成？为了获得一些信息来回答这个问题，许多研究都集中在外部影响，如pH值，金属离子和突变，对Aβ聚集。

 

作为阿尔茨海默病β-淀粉样蛋白(Aβ)假说的内在起源，组氨酸的行为在Aβ聚集中起着至关重要的作用。为了研究组氨酸在聚集初期的行为，我们在原子水平上模拟了具有不同组氨酸异构体状态的Aβ40/42五聚体。

 

结果表明，与野生型(εεε)相比，Aβ40 (δδδ)和Aβ42 (εδδ)单体能快速降低聚合阈值，促进五聚体的稳定形成，五聚体含量分别提高51.8%和56.7%。

 

此外，Aβ40 (δδδ)和Aβ42 (εδδ)的五聚体在生长过程中具有不同的聚集途径和不同的分解种类Tr+D和Te+M。Xing等人[1]的研究揭示了组氨酸互变异构化在Aβ聚集中的重要意义，为控制Aβ聚集和开发组装抑制剂提供了可能的途径。

 

[1] Xiaofeng Xing, et al. Tautomerization Effect of Histidines on Oligomer Aggregation of β-Amyloid(1-40/42) during the Early Stage: Tautomerism Hypothesis for Misfolding Protein Aggregation.[J].ACS chemical neuroscience, 2019.

 

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