【摘要】 浙江大学黄飞鹤教授团队在《Nature》发表研究，开发柱[5]芳烃MOF超分子对接技术，解决含烷基链分子结构解析难题。科学指南针提供计算支持，助力机理研究与材料优化。

浙江大学黄飞鹤教授团队在《Nature》发表突破性研究成果，开发基于柱[5]芳烃金属有机骨架（MOF）的超分子对接技术，成功解决含柔性烷基链分子结构解析难题。科学指南针为本研究提供计算支持，助力超分子相互作用机理解析与材料设计优化。

 

研究背景与结构解析挑战

许多天然产物和药物分子含有柔性烷基链，其构象运动给单晶获取和X射线衍射结构解析带来重大挑战。传统方法难以处理这类分子的动态构象和低结晶性问题。

​核心挑战分析：​​

  • 柔性烷基链构象运动导致分子难以形成稳定单晶

  • 动态构象阻碍X射线衍射精确结构测定

  • 天然产物和药物分子往往具有复杂烷基链结构

  • 传统结晶方法对挥发性、不稳定化合物效果有限

 

创新方法：超分子对接技术突破

研究团队提出创新的超分子对接策略，利用柱[5]芳烃掺杂的金属有机骨架（MOF）材料，实现含烷基链分子的高效结构解析。

​技术突破要点：​​

  • 开发EtP5-MOF-2材料，整合柱[5]芳烃大环化合物作为对接位点

  • 利用柱[5]芳烃-烷基链主客体识别优势减少分子运动

  • 通过超分子对接使分子恢复有序，实现标准SCXRD结构测定

  • 无需大量纯化或复杂结晶过程，直接分析粗反应产物

图1. 超分子对接策略的概念总结

 

材料设计与结构特征

通过柱[5]芳烃基配体（EtP5BPPy）和锌基金属节点自组装，成功构建具有刚性框架和主客体识别能力的MOF材料。

​材料特性验证：​​

  • 柱[5]芳烃空腔有效包裹客体分子，显著降低构象迁移率

  • 框架刚性确保结构稳定性，主客体识别能力保障捕获效率

  • 特定分子相互作用（[C–H⋯O]、[C–H⋯π]和[C–H⋯Br]）固定烷基链

  • 提供保护性微环境，减少氧化和分解过程

图2. 利用超分子对接策略确定的目标分子1~63的化学结构

 

应用范围与化学多样性

该技术展现出广泛的适用性，成功解析来自16个研究小组的48种含烷基链分子结构，涵盖多种官能团和生物活性分子。

​应用成果展示：​​

  • 包含6种天然产物、2种已批准药物和18种定制化合物

  • 涵盖醇、醛、酯、酮、卤代烷和二醇等各种官能团

  • 成功解析FDA批准药物Dojolvi（化合物25）复杂结构

  • 处理挥发性天然信息素顺式-11-十六碳烯醛（化合物19）

  • 分析棕榈榈油酸甲酯（化合物22）等生物活性物质

图3. EtP5-MOF-2中目标分子1–25、40–56和58–62的单晶结构

 

盲测实验与方法验证

通过外部研究小组提供的14种未知化合物盲测实验，验证超分子对接策略的稳健性和准确性。

​验证结果：​​

  • 初始晶体结构完全由SCXRD电子密度图推导

  • 互补核磁共振波谱和质谱确保结构准确解析

  • 化合物62（烯基硫化物）在MOF腔内保持结构完整稳定

  • 证明方法能够有效稳定反应性官能团，减少氧化分解

图4. EtP5-MOF-2中目标分子50–63的盲实验

 

手性分析与立体化学应用

利用-MOF-2中柱[5]芳烃配体的固有平面手性，拓展到手性分子分析和立体化学研究。

​手性分析突破：​​

  • 外消旋混合物选择性容纳在互补手性腔内

  • 实现对映体选择性识别和分离

  • 为精确立体化学分析提供新方法

  • 反应混合物直接分析证明实际应用价值

 

总结与展望

本研究开发的超分子对接技术为解决含烷基链分子结构解析难题提供了创新解决方案，在速度、效率和普适性方面展现出显著优势。

​创新价值总结：​​

  • 首次实现含柔性烷基链分子的高效结构解析

  • 无需纯化直接分析粗反应产物，大幅提升效率

  • 为天然产物和药物结构测定提供强大工具

​未来发展方向：​​

  • 整合多种超分子主体到MOF材料中

  • 拓展至更复杂、更高分子量目标分子

  • 推动晶体学方法和化学分析技术进步

  • 在制药、材料科学等领域广泛应用

论文信息：Nature, 2025
DOI：10.1038/s41586-025-08833-2

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