【摘要】 为了解决这一困境，Gao等人开发了三维定量构效关系(3D-QSAR)、对接和分子动力学(MD)模拟策略，构建了可拆卸的抑制剂工程、验证和应用的纳米平台，以提高单位浓度的抑制活性。

阿尔茨海默病(Alzheimer's disease, AD)是一种以大脑皮层神经元和突触丧失为特征的慢性神经退行性疾病，主要侵害于老年人。主要表现为记忆力和高级皮层功能的进行性衰退，最终导致心智和智力活动完全退化。AD的主要病理标志是淀粉样斑块和老年斑的堆积，这主要是由β-淀粉样蛋白(Aβ)的细胞外沉积、细胞内tau蛋白的堆积和乙酰胆碱(ACh)含量降低引起的。导致乙酰胆碱含量降低的主要因素有两个。一是突触功能紊乱，神经元丢失，导致神经元死亡;另一种是由于AD患者前脑胆碱能活性缺乏导致ACh含量降低。因此，AD最常用的治疗策略是阻止胆碱能神经元中ACh的水解，从而增加ACh的量以防止突触抑制。

氨基甲酸酯类分子利瓦斯汀具有良好的抗乙酰胆碱酯酶活性，能够靶向并占据胆碱结合位点，因此被广泛用于改善阿尔茨海默病(AD)的治疗。较高剂量的利瓦斯汀起效快，但不良反应多，如血药浓度水平波动大，胃肠道副作用发生率高。为了解决这一困境，Gao等人开发了三维定量构效关系(3D-QSAR)、对接和分子动力学(MD)模拟策略，构建了可拆卸的抑制剂工程、验证和应用的纳米平台，以提高单位浓度的抑制活性。利用3D-QSAR方法，利用已报道的25个分子构建了QSAR模型，并通过非交叉验证系数(r2 = 0.902)很好地验证了这些QSAR模型的合理性。对接和MD结果表明，作为对照的利瓦斯汀确实精确地靶向了实验中已经观察到的乙酰胆碱酯酶的结合位点，从而证实了本3D-QSAR结果的可靠性。该方法表明，具有给电子化学性质的基团可以提高抑制活性，并从数据库(约8000个化合物)中筛选出活性较高的两种新型抑制剂L-1和L-2。而且L-1和L-2不仅与利瓦斯汀靶向完全相同的乙酰胆碱酯酶结合位点，而且具有更强的结合能，表现出更强的抑制能力。更广泛地说，这项工作展示了一种利用电子给体基团增强氨基甲酸酯抑制剂抑制活性的工程方法，这简化了复杂生物活性分子的设计过程。

[1] Wenqi Gao, Xiaohong Ma, Huijuan Yang. Molecular engineering and activity improvement of acetylcholinesterase inhibitors: Insights from 3D-QSAR, docking, and molecular dynamics simulation studies[J] Journal of Molecular Graphics and Modelling, 2022, 116: 108239.

 

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