【摘要】 德国柏林同步辐射中心联合研究团队通过声悬浮-XRD联用技术，揭示辛伐他汀在丙酮/乙醇/乙酸乙酯中的结晶动力学规律，阐明溶剂挥发性与水分捕获对药物多晶型选择的关键作用，为新型制剂开发提供理论支撑。

本研究通过声悬浮技术结合同步辐射X射线衍射（XRD）、拉曼光谱及热成像分析，首次实现辛伐他汀液滴非接触结晶过程的实时监测。实验系统揭示了溶剂挥发性、蒸发动力学与大气水分捕获对多晶型选择的关键影响，为药物晶型调控提供了新方法。

 

实验体系与技术创新

图1 辛伐他汀的分子结构

研究采用双模态实验装置（图2）：

1.同步辐射分析平台：集成μSpot波束线（BESSY II）、拉曼探针及高速成像系统，实现亚秒级时间分辨的结晶过程追踪

2.​热力学监测平台：搭载高精度热成像仪，实时获取液滴表面温度场分布

图2 用于辛伐他汀在悬浮液滴中结晶原位研究的实验装置:（a）声悬浮器、同步加速器XRD、拉曼探针和成像探测器;（b）声悬浮器、拉曼探针和热成像仪。

 

关键发现与机理突破

1.​溶剂依赖性结晶路径

  • 乙醇体系：形成凝胶态非晶相，长期保持亚稳态
  • 乙酸乙酯：产生玻璃态中间体，14天转化为热稳定型I晶体
  • 丙酮体系：直接生成型I结晶相

2.蒸发动力学主导机制

  • 溶剂挥发性排序（丙酮＞乙酸乙酯＞乙醇）导致：
    • 液滴表面最大温降达40K（丙酮）
    • 大气水分捕获量提升2-3个数量级
  • 分子动力学模拟证实：水分子破坏OH···O氢键网络，激活分子重排所需运动自由度

3.多晶型调控窗口

  • 温度阈值：275.2K为型I晶相稳定临界点
  • 水分阈值：＞3wt%时诱发非晶-晶体相变
  • 蒸发速率：＞0.8μL/s时抑制二次成核

 

技术应用与产业价值

本研究建立的声悬浮-XRD联用技术已成功应用于：

  • 药物多晶型筛选效率提升60%
  • 亚稳相捕获成功率提高至92%
  • 结晶工艺开发周期缩短40%

研究团队特别指出：未来需建立蒸发-冷却-抗溶剂效应的定量分离模型，这对精准控制纳米药物载体制备具有重要意义。

 

参考文献：1.Heilmann, M. T.;  Simões, R. G.;  Bernardes, C. E. S.;  Ramisch, Y.;  Bienert, R.;  Röllig, M.;  Emmerling, F.; Minas da Piedade, M. E., Real-Time In situ XRD Study of Simvastatin Crystallization in Levitated Droplets. Crystal Growth & Design 2021, 21 （8）, 4665-4673.

 

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