分子模拟的方法研究HIV-1整合酶（IN）转录过程

HIV-1整合酶（IN）负责通过两步金属依赖反应将逆转录的病毒DNA整合到宿主细胞DNA中。金属离子在IN的生物学功能中起着重要的作用，因为它们可以决定DNA对IN的修正取向和随后的整合过程。IN的完整结构尚未得到解决。IN催化结构域的晶体学数据显示，Mg²⁺只有一个结合位点，而一些间接证据表明，HIV-1 IN在每个催化核心中由两个Mg²⁺组成，并遵循与其他金属依赖聚合酶类似的反应机制。在禽肉瘤病毒（ASV）IN中，与天冬氨酸64和谷氨酸157配位的金属位点与Zn²⁺或Cd²⁺的金属位点。HIV-1逆转录酶的HIV-1 RNase H结构域的晶体结构也表明，两个Mn²⁺同时与活性位点上的DDE基序协调由于缺乏明确的证据对于活性位点上二价阳离子的确切类型、数量和功能，应考虑Mg²⁺离子与HIV-1 IN的催化结构域结合的所有可能。

Wang等人通过分子模拟研究了Mg²⁺离子对HIV-1整合酶（IN）与噻唑噻唑平（THI）抑制剂结合模式的影响。本研究结果表明，THI和IN的结合过程可分为对接阶段和分子动力学（MD）阶段两个阶段。对接结果表明，在体内，HIV-1 IN的辅助因子Mg²⁺离子可以显著影响THI与IN的结合。在HIV-1 IN的每个链中，都有两个Mg²⁺参与了对接阶段。HIV-1 IN二聚体的两条链每个都包含两个Mg²⁺。Mg²⁺离子与ASP64和ASP116结合，可导致较低的对接能，但结合特异性较高。另一种与ASP64和GLU152结合的Mg²⁺，对THI在上的结合是有害的。这两个Mg²⁺的协同作用可以扩展对接能量范围，增强结合亲合力。分子模拟结果表明，在最佳对接模式下，每个核心域内有两个Mg²⁺的IN二聚体与团簇1的THI构象结合。然而，这种模式必须忍受较大的结构变化，才能达到稳定状态。在MD阶段，in的ASP116、ASN117和PRO142与THI表现出很强的相互作用。在in二聚体中，只有这两个与ASP64和ASP116结合的Mg2+离子与THI相互作用。THI的O8、N9、C10和S11对结合具有重要作用。

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